Молекулярное моделирование, поиск и разработка лекарственных средств

Закреплена за кафедрой	Кафедра органической химии
Направление подготовки	33.04.01. Промышленная фармация
Профиль	Биофармакология и производство фармпрепаратов
Форма обучения	Очная
Общая трудоемкость	6 ЗЕТ
Учебный план	33_04_01_Промышленная фармация_БиПФ-2022

Курс (семестр)	2 (3)	Итого
Недель	16
Вид занятий	УП	РПД	УП	РПД
Лекции	24	24	24	24
Практические	28	28	28	28
Сам. работа	164	164	164	164
Итого	216	216	216	216

1. Цели освоения дисциплины

1.1.	1. Изучить и освоить принципы молекулярного моделирования. 2. Осуществлять поиск и разработку лекарсвтенных средств.

2. Место дисциплины в структуре ООП

Цикл (раздел) ООП: Б1.О.03

3. Компетенции обучающегося, формируемые в результате освоения дисциплины

ПК-1	Способен разрабатывать лекарственные средства и проводить их доклинические исследования
ПК-1.1	Знает: - основы фармакологии и биофармации, клинической фармакологии, фармацевтической токсикологии, фармакопейные методы анализа, используемые для испытаний лекарственных средств. -технологии получения фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных форм, операций по упаковке и маркировке в отношении разрабатываемых лекарственных средств; - этапы и требования к объему фармацевтической разработки по отдельным группам лекарственных средств и лекарственных форм; - принципы надлежащей лабораторной практики в части, имеющей отношение к выполняемому исследованию; - требования к порядку проведения, объему и видам, методам планирования доклинических исследований лекарственных средств; - методы математической статистики, применяемые при оценке полученных результатов испытаний и экспериментальной работы, а так же для обработки результатов доклинических исследований
ПК-1.2	Умеет разрабатывать нормативную документацию на лекарственные средства в части химических и фармацевтических разделов регистрационного досье
ПК-1.3	Умеет осуществлять поиск и анализ регуляторной, научной и научно- технической информации для решения профессиональных задач по фармацевтической разработке и в области доклинических исследований лекарственных средств и их безопасности
ПК-1.4	Владеет навыком разработки проектов нормативной и технологической документации на лекарственные средства
В результате освоения дисциплины обучающийся должен
3.1.	Знать:
3.1.1.	теоретические основы молекулярного моделирования лекарственных веществ и биополимеров, способы учета влияния внешней среды, методы оптимизации геометрии и минимизации энергии, методы конформационного анализа, фармакофорного поиска и прогнозирования биологической активности, методы и способы разработки лекарственных средств;
3.2.	Уметь:
3.2.1.	создавать модели молекул биологически активных соединений и проводить расчеты их характеристик с использованием специализированного программного обеспечения, проводить фармакофорный поиск, прогнозировать биологическую активность молекулярных моделей методами 3D-QSAR, разрабатывать методики создания лекарственных средств;
3.3.	Иметь навыки и (или) опыт деятельности (владеть):
3.3.1.	методами молекулярного моделирования биополимеров и лекарственных веществ, навыками фармакофорного поиска, основными методами 3D-QSAR и программными средствами прогнозирования биологической активности, навыками создания лекарственных средств.

4. Структура и содержание дисциплины

Код занятия	Наименование разделов и тем	Вид занятия	Семестр	Часов	Компетенции	Литература
Раздел 1. Молекулярное моделирование и процесс разработки лекарственных средств
1.1.	Основные подходы к моделированию. Историческое введение.	Лекции	3	2	ПК-1.1	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
1.2.	Процесс разработки ЛС и применение моделирования на различных этапах.	Лекции	3	2	ПК-1.1	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
1.3.	Применение статистического анализа для проектирования ЛС. Дескрипторы.	Лекции	3	2	ПК-1.1	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
1.4.	Программное обеспечение для проектирования ЛС. Приемы удаленной работы с вычислительным кластером.	Практические	3	2	ПК-1.1	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
1.5.	Предсказание физико-химических свойств ЛС. Оценка применимости молекул в качестве ЛС.	Практические	3	2	ПК-1.1	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
1.6.	Квантово-химический расчет физико-химических свойств веществ. Расчет дескрипторов. Работа с программой ORCA.	Практические	3	2	ПК-1.1	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
1.7.	Молекулярное моделирование и процесс разработки лекарственных средств	Сам. работа	3	40	ПК-1.1	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
Раздел 2. Методы QSAR и методы докинга
2.1.	Методы QSAR. Специализированные базы данных.	Лекции	3	2	ПК-1.1, ПК-1.2	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
2.2.	Молекулярный докинг. Модели взаимодействия ЛС с биологическими мишенями.	Лекции	3	2	ПК-1.1, ПК-1.2	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
2.3.	Усовершенствованные методы докинга с учетом конформаций мишени лиганда.	Лекции	3	2	ПК-1.1, ПК-1.2	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
2.4.	QSAR анализ применения молекул в качестве ЛС.	Практические	3	2	ПК-1.1, ПК-1.2	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
2.5.	Работа с базами данных по предсказанию биологической активности молекул. Работа с базой данных ZINC.	Практические	3	2	ПК-1.1, ПК-1.2	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
2.6.	Подготовка моделей мишени и молекул ЛС для проведения докинга.	Практические	3	2	ПК-1.1, ПК-1.2	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
2.7.	Молекулярный докинг. Работа с программой AutoDock.	Практические	3	2	ПК-1.1, ПК-1.2	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
2.8.	Анализ результатов докинга. Работа с программой Chimera.	Практические	3	2	ПК-1.1, ПК-1.2	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
2.9.	Методы QSAR и методы докинга	Сам. работа	3	40	ПК-1.1, ПК-1.2	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
Раздел 3. Молекулярная динамика и оценка энергий взаимодействия лекарственных средств
3.1.	Обзор методов оценки энергий взаимодействия ЛС с биологическими мишенями.	Лекции	3	2	ПК-1.2, ПК-1.3	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
3.2.	Методы молекулярной динамики в проектировании ЛС.	Лекции	3	2	ПК-1.2, ПК-1.3	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
3.3.	Новые подходы к целенаправленному проектированию ЛС. Применение методов квантовой химии для более точной оценки энергии взаимодействия.	Лекции	3	2	ПК-1.2, ПК-1.3	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
3.4.	Применение молекулярной динамики для моделирования взаимодействия ЛС с БМ.	Практические	3	2	ПК-1.2, ПК-1.3	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
3.5.	Квантово-химический расчет взаимодействия молекул ЛС с аминокислотными остатками. Расчет фармакодинамического спектра. Оценка максимального аффинитета и селективности.	Практические	3	2	ПК-1.2, ПК-1.3	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
3.6.	Молекулярная динамика и оценка энергий взаимодействия лекарственных средств	Сам. работа	3	38	ПК-1.2, ПК-1.3	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
Раздел 4. Моделирование метаболома и оценка стабильности субстанций
4.1.	Моделирование метаболома. Открытые системы. Неравновесная термодинамика.	Лекции	3	2	ПК-1.3, ПК-1.4	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
4.2.	Оценка стабильности субстанций и лекарственных форм методами квантово- химического моделирования.	Лекции	3	2	ПК-1.3, ПК-1.4	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
4.3.	Практические результаты и примеры применения моделирования в разработке ЛС.	Лекции	3	2	ПК-1.3, ПК-1.4	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
4.4.	Моделирование метаболома. Основные представления об открытых системах и неравновесной термодинамике.	Практические	3	2	ПК-1.3, ПК-1.4	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
4.5.	Предсказание стабильности субстанций ЛС методами молекулярной динамики. XTB методы.	Практические	3	2	ПК-1.3, ПК-1.4	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
4.6.	Оценка стабильности лекарственной формы. Предсказание влияния вспомогательных веществ на стабильность субстанции.	Практические	3	2	ПК-1.3, ПК-1.4	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
4.7.	Дифференцированный зачет.	Практические	3	2	ПК-1.1, ПК-1.2, ПК-1.3, ПК-1.4	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2
4.8.	Моделирование метаболома и оценка стабильности субстанций	Сам. работа	3	46	ПК-1.3, ПК-1.4	Л2.1, Л3.1, Л2.2, Л1.1, Л1.2

5. Фонд оценочных средств

5.1. Контрольные вопросы и задания для проведения текущего контроля и промежуточной аттестации по итогам освоения дисциплины

1. Решение какого уравнения движения производится в классическом молекулярно-динамическом моделировании?
Ответ: Ньютона
2. Что НЕ отосится к недостаткам алгоритма Верле:
- расчет скоростей имеет относительно большую погрешность порядка;
- скорость на текущем шаге вычисляют только после расчета координаты на следующем шаге;
- алгоритм не является самостартуемым;
- возможен пересчет температуры.
Ответ: возможен пересчет температуры
3. Какой главный недостаток скоростного алгоритма Верле?
Ответ: Более вычислительно затратный
4. Что не относится к силовым полям?
- CHARMM
- ATMOS
- GROMOS
- AMBER
Ответ: ATMOS
5. Какие существуют два достоинства термостата Берендсена?
Ответ: просота и надежность
6. Какой термостат существует в рамках молекулярного моделирования:
- Термостат Ланжевена
- Термостат Ганса
- Термостат Уле-Гуннара
- Термостат Брёнстеда
Ответ: Термостат Ланжевена
7. Что не учитывают методы минимизации энергии нулевого порядка?
Ответ: кривизну на поверхности потенциальной энергии
8. Для чего не применяется минимизация энергии (геометрическая оптимизация):
- уменьшение локальных напряжений
- искажение углов связей для молекулярных структур
- нахождение локальных максимумов энергии
- релаксация длин связей
Ответ: нахождение локальных максимумов энергии
9. Что используют все методы минимизации первого порядка?
Ответ: ступенчатую итерационную схему
10. Какой метод относится к алгоритмам минимизации первого порядка?
- накрутейшего спуска
- неспоряженных градиентов
- сопряженных градиентов
- наискорейшего спуска
Ответ: сопряженных градиентов, наискорейшего спуска
11. Каковы две основные цели фармацевтической разработки?
Ответ: создать продукт выского качества и соответствующий производственный процесс
12. Что не относится к основным критериям выбора приоритетных и перспективных направлений поиска новых активных соединений?
- Клиническая необходимость
- Величина дохода потребителя
- Коммерческая привлекательность
- Уровень заболеваемости
Ответ: Величина дохода потребителя
13. Что явлется важнейшим показателем качества лекарственного средства?
Ответ: стабильность
14. Что не относится к требованиям активной субстанции:
- Наличие соответствующих физико-химических свойств
- Совместимость активной субстанции со вспомогательными веществами
- Совместимость всех субстанций
- Отсутсвие гомологов
15. В соответствии с какими требованиями должны проводится клинические испытания?
Ответ: GCP
16. Какие экспертизы не проводят при регистрации лекарственного средства?
- Аналитические испытания
- Контроль методики синтеза
- Фармацевтическая экспертиза
- Фармакологическая экспертиза
Ответ: Контроль методики синтеза
17. Индустрия, напрвленная на конструирование новых лекарсвтенных препаратов?
Ответ: драг-дизайн
18. Что не входит в разработку технологического процесса:
- описание рецептур и составов
- риски по качеству
- методы стерилизации
- прозводство упаковочного материала
Ответ: прозводство упаковочного материала
19. Макромолекуляная биологическая структура, преположительно связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию и на которую необходимо совершить воздействие?
Ответ: Мишень
20. Что относится к наиболее встречающимся мишеням?
- Рецепторы
- Ферменты
- Микроорганизмы
- БАВы
Ответ: Рецепторы, Ферменты
21. Химическое соединение, специфически вазимодействующие с мишенью и тем или иным образом модифицирующее клеточный ответ, создаваемый мишенью?
Ответ: Лекарство
22. Что не относится к этапам создания лекарсвтенных средств?
- создание биологически активной субстанции
- фармакологическое исследование
- клинические испытания
- утилизация продукта
Ответ: утилизация продукта
23. Назовите основные лекарственные формы?
Ответ: твердые, жидкие, мягкие, капсулы
24. Что не относится к способам химического синтеза препаратов при выявлении биологически активных веществ?
- Направленный синтез
- Скрининг
- Создание биопрепаратов
- Экстрагирование
Ответ: Экстрагирование
25. Сколько существует фаз клинических испытаний лекарсвтенных препаратов?
Ответ: 4
26. Методы скрининга биологически активных веществ?
- На животных
- На грибах
- На белковых молекулах
- На неорганическом веществе
Ответ: На животных, На белковых молекулах
27. Чем будет являеться лекарство, если в качестве мишени выступает рецептор?
Ответ: лигандом
28. Что не относится к жидким лекарственным формам?
- Растворы
- Микстуры
- Гранулы
- Суспензии
Ответ: Гранулы
29. Лекарственное средство в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность?
Ответ: Фармацевтическая субстанция
30. Что относится к мягким лекарственным формам?
- Пасты
- Пилюли
- Капсулы-ретард
- Таблетки-ретард
Ответ: Пасты
31. Лекарственное средство в определённой дозе в виде определённой лекарственной формы, готовое к применению?
Ответ: Лекарственный препарат
32. Фармакологические и токсикологические испытания биологически активныз веществ на моделях in vitro и in vivo?
Ответ: неклинические испытания
33. Один из подходов в молеулярном моделировании, использующий классическую механику для описания физических основ модели?
Ответ: молекулярная механика
34. Что представляет собой зависимость потенциальной энергии системы от координат атомов?
Ответ: Поверхности потенциальной энергии
35. В силовых полях водородная связь часто описывается как комбинация Ван-дер-Ваальсовых и каких взаимодействий?
Ответ: Кулоновских

5.2. Темы письменных работ для проведения текущего контроля (эссе, рефераты, курсовые работы и др.)

5.3. Фонд оценочных средств для проведения промежуточной аттестации

6. Учебно-методическое и информационное обеспечение дисциплины

6.1. Рекомендуемая литература
6.1.1. Основная литература
	Авторы	Заглавие	Издательство, год	Эл. адрес
Л1.1	Кручинин, Н. Ю.	Молекулярно-динамическое моделирование макромолекул : учебное пособие / Н. Ю. Кручинин. — Оренбург : ОГУ, 2018. — 103 с. — ISBN 978-5-7410-2143-9. — Текст : электронный // Лань : электронно-библиотечная система. — URL: https://e.lanbook.com/book/159840 (дата обращения: 20.09.2023). — Режим доступа: для авториз. пользователей. : : учебное пособие	Оренбург : ОГУ, 2018	e.lanbook.com
Л1.2	Шитиков, В. В.	Основы фармации : учебное пособие / В. В. Шитиков, Л. Г. Герунова, Т. В. Бойко. — Омск : Омский ГАУ, 2022. — 115 с. — ISBN 978-5-907507-48-7. — Текст : электронный // Лань : электронно-библиотечная система. — URL: https://e.lanbook.com/book/240788 (дата обращения: 20.09.2023). — Режим доступа: для авториз. пользователей. : Учебное пособие	Омск : Омский ГАУ, 2022
6.1.2. Дополнительная литература
	Авторы	Заглавие	Издательство, год	Эл. адрес
Л2.1	Х.-Д. Хёльтье, В. Зиппль, Д. Роньян, Г. Фолькерс	Молекулярное моделирование [Электронный ресурс] : учебное пособие	М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2015	www.studentlibrary.ru
Л2.2	Бузлама, А. В.	Доклинические исследования лекарственных веществ : учеб. пособие / А. В. Бузлама [и др. ] ; под ред. А. А. Свистунова. : Учебное пособие	Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017.	https://www.studentlibrary.ru/book/ISBN9785970439357.html
6.1.3. Дополнительные источники
	Авторы	Заглавие	Издательство, год	Эл. адрес
Л3.1	А.М. Андрианов	Конформационный анализ белков: теория и приложения [Электронный ресурс]: монография	Минск : Беларус. навука, 2013	www.studentlibrary.ru
6.2. Перечень ресурсов информационно-телекоммуникационной сети "Интернет"

6.3. Перечень программного обеспечения
Программное обеспечение для молекулярного моделирования и конструирования, прогнозирования биологической активностиMicrosoft Office 2010 (Office 2010 Professional, № 4065231 от 08.12.2010), (бессрочно); Microsoft Windows 7 (Windows 7 Professional, № 61834699 от 22.04.2013), (бессрочно); Chrome (http://www.chromium.org/chromium-os/licenses), (бессрочно); 7-Zip (http://www.7-zip.org/license.txt), (бессрочно); AcrobatReader (http://wwwimages.adobe.com/content/dam/Adobe/en/legal/servicetou/Acrobat_com_Additional_TOU-en_US-20140618_1200.pdf), (бессрочно); ASTRA LINUX SPECIAL EDITION (https://astralinux.ru/products/astra-linux-special-edition/), (бессрочно); LibreOffice (https://ru.libreoffice.org/), (бессрочно); Веб-браузер Chromium (https://www.chromium.org/Home/), (бессрочно); Антивирус Касперский (https://www.kaspersky.ru/), (до 23 июня 2024); Архиватор Ark (https://apps.kde.org/ark/), (бессрочно); Okular (https://okular.kde.org/ru/download/), (бессрочно); Редактор изображений Gimp (https://www.gimp.org/), (бессрочно)
6.4. Перечень информационных справочных систем
1. Персональный компьютер и компьютерные сети. 2. Операционная система (Microsoft Windows и др.). 3. Офисные приложения (Microsoft Office Word, Exel, PowerPoint и др.). 4. Программное обеспечение для просмотра файлов в форматах PDF, DJV и DJVu (Adobe Reader, WinDjView и др.). 5. Программное обеспечение для работы с архивированными файлами и папками (WinRAR, 7-Zip и др.). 6. Программное обеспечение для графического дизайна и создания схем (SmartDraw, CorelDRAW и др.). 7. Программное обеспечение для анализа и визуализации научных и статистических данных (SigmaPlot, Origin и др.). 8. Базы данных молекулярных структур (PDB и др.). 9. Электронная почта. 10. Поисковые системы (Google, Yandex и др.).

7. Материально-техническое обеспечение дисциплины

Аудитория	Назначение	Оборудование
Учебная аудитория	для проведения занятий лекционного типа, занятий семинарского типа (лабораторных и(или) практических), групповых и индивидуальных консультаций, текущего контроля и промежуточной аттестации, курсового проектирования (выполнения курсовых работ), проведения практик	Стандартное оборудование (учебная мебель для обучающихся, рабочее место преподавателя, доска)
417К	лаборатория информационных технологий - компьютерный класс - учебная аудитория для проведения занятий семинарского типа (лабораторных и(или) практических); проведения групповых и индивидуальных консультаций, текущего контроля и промежуточной аттестации	Учебная мебель на 12 посадочных мест; рабочее место преподавателя; доска маркерная - 1 шт.; шкаф с учебно-наглядными пособиями - 1 шт.; компьютеры: марка Клама С Офис – 12; проектор, экран с мультимедиа Smart - 1 ед.; учебно-наглядные пособия.